Zytogenetik

Chromosomen - Anomalie

Chromosome machen manchmal Veränderungen durch, die, wenn sie in den Geschlechtszellen auftreten, auf die nächste Generation übertragen werden können. Chromosomen-Anomalien (chromosomale Aberration) können numerisch oder strukturell sein. Numerische Anomalien können entweder den ganzen Chromosomensatz (Ploidie) betreffen oder nur bestimmte Chromosome (Aneuploidie). Das bedeutet, wenn jedes Chromosom dreimal vorhanden ist, ist von Triploidie, bei der vierfachen Dosis des Chromosomensatzes von Tetraploidie die Rede. Triploidie sowie Tetraploidie schließen Lebensfähigkeit aus und treten häufig als Ursache spontaner Fehlgeburten im ersten Trimester der Schwangerschaft auf.

Veränderungen bei der Gesamtzahl eines vorhandenen Chromosoms nennt man Aneuploidie. Das Fehlen eines Chromosoms (Monosomie) ist, mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen X und Y, ein derart gravierender Einschnitt in das menschliche Genom, dass eine weitere Embryonalentwicklung und seine Einbettung in die Gebärmutter natürlich verhindert wird. Eine Monosomie des X-Chromosoms (Turner Syndrom) findet man bei spontanen Fehlgeburten ebenso wie bei Neugeborenen (siehe Abschnitt Zytogenetik), das Fehlen des Y-Chromosoms tritt bei Männern mit Reproduktionsstörungen auf. Ein überzähliges Chromosom (Trisomie – Vorhandensein von drei statt zwei Kopien eines bestimmten Chromosoms) wird aus genetischer Sicht besser toleriert. Chromosomen-Trisomien findet man in frühen Embryonalstadien, bei spontanen Fehlgeburten sowie bei behinderten Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen. Trisomie des Chromosoms 15 z.B. ist nicht mit Leben vereinbar und führt zu spontanen Fehlgeburten. Trisomie des Chromosoms 21 ist als Down Syndrom mit charakteristischem Phänotyp und geistiger Behinderung bekannt. Die Fruchtbarkeit von Frauen mit einer Trisomie des X-Chromosoms ist nicht eingeschränkt, wobei ihre Chromosomen-Anomalie auch unerkannt bleiben kann.

Strukturelle Aberration betrifft nur einen Teil eines oder mehrerer Chromosome. Folge der strukturellen Veränderungen sind entweder das Fehlen eines Chromosomenteiles, ihre Überzahl oder eine andere Anordnung derselben.

Chromosomen-Aberrationen stellen einen wichtigen Selektionsfaktor in der menschlichen Reproduktion dar. Sie treten bei ca. 10 % der Spermien und 25 % der reifen Eizellen auf. 15 – 20 % von klinisch festgestellten Schwangerschaften endet durch spontane Fehlgeburten. Für etwa die Hälfte aller spontanen Fehlgeburten sind Chromosomen-Anomalien verantwortlich. Aufgrund dieser Erkenntnisse geht man davon aus, dass viel mehr Zygoten (befruchtete Einzellen) und Embryonen in frühen Stadien chromosomale Veränderungen durchmachen und sich deswegen nicht weiterentwickeln können und so nicht fähig sind, die ersten Tage und Wochen nach der Befruchtung zu überleben. Die Frequenz von Chromosomen-Anomalien sinkt von der Befruchtung der Eizelle zur Geburt hin, bei Neugeborenen beträgt sie 0,5 – 1 %. Bei Männern und Frauen mit Reproduktionsstörungen ist ihre Häufigkeit 5 – 10 mal höher, wobei sie bei Männern mit schwersten Fruchtbarkeitsstörungen bis zu 15 % beträgt.

Im nächsten Abschnitt gehen wir auf numerische und strukturelle Chromosomen-Anomalien ein, die am häufigsten in Verbindung mit Reproduktionsstörungen auftreten.

Numerische Chromosomen-Anomalie und Infertilität

Klinefelter-Syndrom – 47,XXY

Bei Männern mit Klinefelter-Syndrom ist im Karotyp ein überzähliges X-Chromosom vorhanden (47,XXY statt 46,XY) – Abb. 1. Das Syndrom tritt mit einer Häufigkeit von 1:1000 bei männlichen Neugeborenen auf und ist die am häufigsten diagnostizierte Chromosomen-Anomalie bei Männern-Azoospermikern (Fehlen von Spermien im Ejakulat). Die Anomalie wird durch das Zusammenspiel von drei klinischen Anzeichen charakterisiert: kleine Hoden, Gynäkomastie (vergrößerte Brust) und Azoospermie mit Unfruchtbarkeit. Bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom können auch andere Anomalien auftreten, z.B. Kryptorchismus (der Hoden), Osteoporose, bestimmte bösartige Erkrankungen, bei manchem Patienten wurde verringerte Intelligenz festgestellt. Bei ungefähr 15 % aller Männer mit Klinefelter-Syndrom ist neben der Linie 47,XXY auch eine Zelllinie mit normalem Karotyp vorhanden, dessen klinische Anzeichen weniger ausgeprägt sind (Mosaik-Form des Syndroms). Bei einigen besteht die Möglichkeit, mithilfe von Methoden der assistierten Reproduktion eigene Nachkommen zu zeugen.

Das Auftreten von mehr als zwei X-Geschlechtschromosomen, d.h. Karotyp 48,XXXY oder 49,XXXXY wird bei Männern mit Klinefelter-Syndrom nur sehr selten diagnostiziert. Ihre klinischen Anzeichen ähneln jenen der Patienten mit 47,XXY.

(Abb. 1) - Karyotyp 47,XXY bei einem Mann mit Klinefelter-Syndrom, der auf Azoospermie untersucht wurde

Syndrom 47,XYY

Männer mit einem überzähligen Y-Chromosom (Abb. 2) besitzen einen normalen Phänotyp und eine robuste Figur. Die Häufigkeit des Syndroms liegt bei 1:1000 bei männlichen Neugeborenen, bei Männern mit schweren Störungen der Spermatogenese tritt es in 0,1 – 0,2 % der Fälle auf. Die Fruchtbarkeit von Patienten mit dem Syndrom eines überzähligen Y-Chromosoms ist variabel – von unverändert bei den meisten Personen bis zu Unfruchtbarkeit aufgrund von Azoospermie. Das Risiko der Geburt eines Kindes mir Chromosomen-Aberration ist nur minimal erhöht, da das überzählige Y-Chromosom im Verlauf der Spermatogenese wahrscheinlich eliminiert wird.

(Abb. 2) - Karyotyp 47,XYY bei unfruchtbarem Mann

Karyotyp 47,XXX

Chromosomen-Anomalie mit überzähligem X-Chromosom (Karotyp 47,XXX) tritt nur bei etwa 0,1 % der Frauen auf. Frauen mit dieser Chromosomen-Anomalie haben zumeist einen normalen Phänotyp, sind in der Regel leicht mental zurückgeblieben. Ihre Reproduktionsfähigkeit ist nicht eingeschränkt, aber es besteht eine erhöhte Gefahr, ein Kind mit Aneupoidie des X-Chromosoms (fehlendes oder überzähliges X-Chromosom) zu gebären.

Frauen mit mehr als drei Chromosomen (Karotyp 48,XXXX oder 49;XXXXX) leiden an schwerwiegenderen intellektuellen Behinderungen, wobei der Grad der mentalen Retardation direkt mit der Zahl der überzähligen X-Chromosomen zusammenhängt.

Turner-Syndrom - 45,X

Eine Chromosomen-Anomalie mit fehlendem X- Chromosom tritt relativ häufig auf, mit einer Frequenz von 1:5000 – 10 000 bei weiblichen Neugeborenen. Bei den meisten neugeborenen Patientinnen äußert sich dies durch Lymphödeme (Schwellungen) des Halses und der Beine. Das klinische Bild umfasst eine kleine Statur (bis 150 cm) und Hypoplasie der inneren Geschlechtsorgane, was primäre Ammenorrhöe (Nichteintreten der Menstruation) und unterentwickelte Brüste zur Folge hat. Typische Anzeichen sind ein breiter schildförmiger Brustkorb, ein kurzer Hals mit Nackenfalte und niedrigem Haaransatz, oft treten auch Anomalien bei der Entwicklung der Herzaorta und Leber auf. Als Komplikationen können Tumorerkrankungen auftreten. Das klinische Bild von Patientinnen mit Turner Syndrom ist, abhängig vom Vorhandensein einer weiteren Linie mit normalem Karotyp, variabel.

Rechtzeitige Behandlung von Patientinnen mit Turner-Syndrom kann die Wachstumsdefizite verringern und Menstruation einleiten. Neue Methoden der assistierten Reproduktion ermöglichen auch Frauen mit diesem Syndrom Mithilfe von Spendereizellen schwanger zu werden.

Strukturelle Chromosomen-Anomalien und Infertilität

Deletion

Deletion bezeichnet den Verlust eines Chromosomenabschnitts. Auf Abb. 3 ist schematisch ein Chromosom in Originalzustand (links) und eines mit Deletion aufgezeigt. Die Bruchstelle ist mit einem Pfeil markiert.

(Abb. 3) Schematische Darstellung der Chromosomen-Deletion

 

Der fehlende Teil kann unter einem Lichtmikroskop auf gestreiften Chromosomen erkennbar sein, oder aber so klein sein, dass er nicht mit freiem Auge sichtbar ist (Mikrodeletion). Das Auftreten von Mikrodeletion kann anhand des Zusammenspiels klinischer Anzeichen vorausgesetzt werden, die für den gegebenen Typ der Mikrodeletion typisch sind. Deletion – das Fehlen bestimmter genetischer Information tritt bei ihrem Träger immer zutage. Bei manchen Frauen mit vorzeitiger Menopause wurden kleine Deletionen im X-Chromosom festgestellt. Bei einigen Männern mit schweren Störungen der Spermatogenese findet man kleine Deletionen in einem Abschnitt oder im ganzen langen Arm des Y-Chromosoms (obr. 4).

(Abb. 4) - Deletion des langen Arms des Y-Chromosoms

Duplikation

Duplikation bedeutet die Verdoppelung eines bestimmten Chromosomenabschnitts. Ein Individuum mit dieser Chromosomenveränderung verfügt über drei Kopien der Gene im duplizierten Abschnitt – eine Kopie auf dem normalen Chromosom und zwei Kopien auf dem duplizierten Chromosom, was zu körperlicher und geistiger Behinderung führt.

Abb. 5 zeigt die Schematische Darstellung eines normalen Chromosoms (links) und eines Chromosoms mit Duplikation (rechts). Der duplizierte Abschnitt ist mit einem Pfeil markiert.

(Abb. 5) - Schematische Darstellung eine Chromosomen-Duplikation/

Ring-Chromosom

Ein Ring-Chromosom entsteht, wenn sich ein lineares Chromosom zu einem Ring schließt. Dabei kann es zu Brüchen und Deletionen in den Endabschnitten des Chromosoms kommen (Deletionstyp Ring-Chromosom). Bei Deletionstypen, die Folge des Verlustes von genetischem Material sind, ist die mentale und körperliche Behinderung eines Menschen schwerwiegender als beim Assoziationstypus. Da das Ring-Chromosom bei der Zellteilung eine instabile Struktur darstellt, können bei einige Zellen unterschiedlich viele Kopien von normalen, linearen und Ring-Chromosomen auftreten.

Abb. 6 zeigt die Schematische Darstellung eines linearen (links) und eines Ring-Chromosoms (rechts).

(Abb. 6) - Schema des Linear- und Ringchromosomes

Bei unfruchtbaren Frauen kann ein X-Chromosom in Ringform auftreten (Abb.7), bei Männern ein ringförmiges Y-Chromosom

(Abb. 7) - X-Ring-Chromosom, das als überzähliges Chromosom bei einer Frau mit unregelmäßiger Menstruation festgestellt wurde (das Fehlen der Chromosome 2 und 18 ist künstlich)

Reziproke Translokation

Reziproke Translokation bedeutet den Austausch zweier Segmente zwischen zwei Chromosomen. In Abb. 8 ist schematisch eine ausgeglichene (balancierte) Translokation zwischen zwei Chromosomen dargestellt – normale Chromosomen A und B (links) und Chromosomen, die bei einem reziproken Austausch von Abschnitten entstanden sind (rechts). Die reziproke Translokation kann ausgeglichen (balanciert) sein, dabei geht es um einen gleichförmigen Zustand, bei dem sich die Chromosomen untereinander Abschnitte austauschen, wobei es zu keiner Verkürzung (Deletion) des genetischen Materials kommt (Abb. 9). Beim unbalancierten Typus kommt es zur Deletion eines Chromosomenabschnitts, wodurch ein unausgeglichenen Zustand entsteht, der zu physischer und mentaler Behinderung seines Trägers führt.

(Abb. 8) - Schematische Darstellung der reziproken Translokation von Chromosomen

(Abb. 9) - Balancierte reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 5 und 6 (durch Pfeile markiert), die bei einer Frau mit wiederholten spontanen Fehlgeburten diagnostiziert wurde.

Ein Mann oder eine Frau, die in ihrem Karytyp eine balancierte Translokation tragen, ist nicht körperlich oder physisch behindert, entwickelt aber vier Typen genetisch unterschiedlicher Geschlechtszellen. Nach der Befruchtung der Geschlechtszellen des/r Translokationträgers/in durch eine Geschlechtszelle des/der Partners/in mit normalem Karotyp entstehen so vier Typen von Embryonen (Abb.10). Die ersten zwei Typen – Embryonen mit normalem Karotyp und Embryonen mit der selben balancierten Translokation wie das betroffene Elternteil – führen zur Geburt von normalen, gesunden Kindern. Bei den anderen zwei Typen entstehen Embryonen mit unbalanciertem Karotyp, was dazu führen kann, dass sie sich nicht in der Gebärmutter festsetzen, in spontaner Fehlgeburt oder der Geburt eines behinderten Kindes enden. Bei männlichen Trägern einer balancierten Translokation kommt es häufig zu Fruchtbarkeitsstörungen – Oligospermie bis Azoospermie (niedrige Spermien bis völlige Abwesenheit von Spermien im Ejakulat).

(Abb. 10) - Schematische Darstellung der Übertragung von reziproker Translokation der Eltern auf ihre Nachkommen

Robertson-Translokation

Die Robertson-Translokation ist ein bestimmter Typ der Translokation zwischen zwei akrozentrischen Chromosomen – dabei brechen beide Chromosomen im Abschnitt des Zentromers ab, ihre langen Arme verbinden sich und die kurzen Arme verschwinden (Abb. 11).

(Abb. 11) - Schematische Darstellung der Robertson-Translokation

Der häufigste Typ der Robertson-Translokation beim Menschen tritt zwischen den Chromosomen 13 und 14 auf. Der Träger der Robertson-Translokation hat 45 Chromosomen und bleibt ohne geistige oder körperliche Behinderung.

Der Einfluss der Robertson-Translokation auf die Reproduktionsfähigkeit eines Menschen ist verschiedenartig – in manchen Fällen ist die Fruchtbarkeit des Trägers nicht beeinträchtigt, bei Männern kann es zu einer Verminderung der Qualität bis zur Einstellung der Spermatogenese kommen (Abb. 12). In der Reproduktionsgeschichte von Trägerinnen der Robertson-Translokations können wiederholte spontane Fehlgeburten, Totgeburten oder Geburten lebender behinderter Kinder auftreten.

(Abb. 12) - Karyotyp eine Mannes mit Oligospermie und Robertson-Translokation zwischen den Chromosomen 13 und 14

Bei Trägern der Robertson-Translokation bilden sich Geschlechtszellen mit dem theoretischen Risiko, dass 1/3 der Nachkommen gesund mit einem normalen Karotyp, 1/3 als gesunde Überträger der selben Translokation wie das Elternteil und 1/3 mit einem unbalancierten Karotyp auf die Welt kommen, also behindert sein werden (spontane Fehlgeburten, tot oder lebend geborene behinderte Kinder) – obr. 13.

(Abb. 13) - Schematische Darstellung der Übertragung der Robertson-Translokation von den Eltern auf die Nachkommen

Inversion

Bei der Inversion kommt es zu einer Drehung eines Chromosomenabschnitts um 180°, bis sich der Abschnitt wieder in das Mutterchromosom einfügt (Abb. 14). Folge davon ist eine geänderte Genabfolge im Vergleich zu ihrer ursprünglichen Anordnung im Mutterchromosom.

(Abb. 14) - Schematische Darstellung der Chromosomen-Inversion

Bei ihren Träger haben Inversionen für gewöhnlich keinen Einfluss auf deren Genotyp. Bei der Teilung der Geschlechtszellen kommt es zum gegenseitigen Austausch von Teilen der Paar-Chromosome, was im Falle der Inversion den Verlust oder die Überzahl von genetischem Material bedeuten kann. Der Träger der Inversion hat deshalb ein erhöhte Risiko von Reproduktionsstörungen (spontane Fehlgeburten, Totgeburten, Geburt von Kindern mit körperlichen oder geistigen Behinderungen).

Chromosomen-Inversionen treten nur sehr selten auf, mit Ausnahme von Inversionen des Chromosoms 9 im Abschnitt p11-q13, die als physiologische Variante gilt.